De locatie van de Amstelcampus ligt op de plek van een van de verdedigingsbastions van Amsterdam uit de 17e eeuw. Het was ook een toegangspoort voor de binnenstad.
Het Rhijnspoorplein was een belangrijk overstappunt: eerst als wagenplein voor de Weesperpoort, later als stationsplein bij het Rhijnspoorstation. Dit spoor liep tussen 1843 en 1930 over de Wibautstraat richting Utrecht.
Vanaf 1928 kwam er in de stadsplanning meer ruimte voor het sterk groeiende autoverkeer. De Wibaut-as moest een fraaie toegangsweg worden tot de stad, met imposante kantoorgebouwen en een dubbele rij bomen aan weerszijden van de weg.
Als eerste werd in 1951 het gebouw voor de Raad van Arbeid gebouwd, ontworpen door architect C.J. Blaauw. Later kwam hier de Sociale Verzekeringsbank en noemde men dit het SVB-gebouw.
In 1958 volgde het Belastingkantoor, dat nu bekend staat als het Kohnstammhuis. Dit gebouw werd ontworpen door Rijksbouwmeester G. Friedhoff. In 1975 is de Mauritsvleugel toegevoegd aan het Kohnstammhuis. Het Wibauthuis werd gebouwd in 1968. Het is een ontwerp van N.J.J. Gawronsky.
De verschillende ontwikkelingen en ingrepen door de tijd hebben gevolgen gehad voor de invulling en de samenhang van het gebied. Vooral de overgang tussen de 19e eeuwse woonbuurten en de (kantoor)bebouwing uit de jaren '50 en '60 is niet overal goed vormgegeven en verloopt soms zelfs abrupt.